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Designação do projeto :  SCZ_bioMark .: Diagnóstico e prognóstico da esquizofrenia: a caminho de uma medicina personalizada?
Código do projeto: POCI-01-0145-FEDER-016795
Região de intervenção: Centro - Coimbra
Entidade Beneficiária:  
CNC - Centro de Neurociências e Biologia Celular

Custo total elegível: 199 857,00 €
Apoio financeiro da União Europeia: FEDER – 169 878,45 €

Apoio financeiro público nacional/regional: *: FCT – 29 978,55 €
(*) é a diferença total - FEDER

Objetivo Principal:

A esquizofrenia (SCZ) é um distúrbio crónico e complexo para o qual ainda não existe um boimarcador. O diagnóstico da doença é baseado principalmente numa entrevista clínica sem qualquer apoio biomolecular que possa aumentar o grau de confiança no diagnóstico e guiar no prognóstico. Para além disso, doentes resistentes à medicação precisam de ser submetidos a uma terapia longa e infrutífera antes de iniciarem um tratamento com clozapina, o que parece estar longe de uma medicina personalizada e preventiva.

Vários potenciais biomarcadores genéticos, proteicos e metabólicos foram propostos anteriormente na literatura ou até comercializados. No entanto, a sua falta de robustez levou à sua remoção do mercado ou à não-aceitação para utilização clínica. Existe assim uma necessidade clara de um estudo aprofundado que possa combinar todas estas abordagens (entrevista clínica, proteínas, metabolitos e genes) num único modelo preditivo. É precisamente isto que este projecto de investigação propõe realizar, juntando uma equipa clínica com longa experiência no diagnóstico de milhares de doentes, com um registo científico em psiquiatria genética e pertencente a consórcios internacionais, para além de estar envolvida no melhoramento dos procedimentos de entrevista. A equipa de espectrometria de massa é laboratório de referência do maior vendedor mundial desta tecnologia, com um registo científico em proteómica e vários projectos de contratação privada em traçar perfis metabólicos e quantificação dos mesmos. Por último o projecto inclui uma colaboração internacional com Pedro Beltrão, do EMBL.EBI, que será responsável pela supervisão da análise genética e desenvolvimento do modelo preditivo.

 

O projecto de investigação será baseado na caracterização extensiva clínica com procedimentos de diagnóstico actuais e de acordo com informação de orientações internacionais. A equipa do biobanco tem experiências como laboratório certificado internacional para doenças neurodegenerativas , ao abrigo do Joint Programming for Neurodegenerative Diseases (JPND), dedicado à padronização de biomarcadores (BIOMARKAPD e DEMTEST). Cada amostra individual será caracterizada com análise sanguíneas de rotina e complementadas com imunofenótipo usando um painel de marcadores e citometria de fluxo em colaboração com o Instituto Português do Sangue. Depois serão realizados três estudos em paralelo: proteómica, metabolómica e análise direccionada de genes associados a SCZ. O perfil proteómico será realizado no soro e no plasma utilizando um equalizador, ProteoMiner, mas igualmente com recurso a kits de enriquecimento de péptidos fosforilados e com cisteínas modificadas (usando iodoTMT). Para além disso, uma análise exaustiva será realizada às células mononucleares do sangue, dado que existe uma crescente evidência para a relação entre a SCZ e o sistema imunitário. O screening metabólico irá cobrir as três amostras anteriores, com a novidade da utilização de abordagem de SWATH-MS no screening e não apenas para a quantificação. Além disso, uma análise direccionada ao metabolismo de alguns neurotransmissores será realizada para avaliar o desequilíbrio destes ou a sua modulação pela terapia. A abordagem genética será direccionada para genes anteriormente identificados como estando relacionados com a patologia, mas cuja utilização sozinha não permite o diagnóstico, sendo que a nossa proposta aponta para que seja a combinação de vários parâmetros com diferentes factores de ponderação que poderão levar à construção do modelo preditivo. Este é o principal objectivo da equipa de bioinformática. Estes múltiplos factores serão validados com uma população diferente do maior hospital do país.

A novidade do projecto não está em cada uma das tarefas individuais, mas na caracterização exaustiva realizada a cada doente, com uma capacidade de integração de toda a informação proveniente de quatro screenings independentes.

É espectável obter um modelo preditivo baseado num reduzido painel de biomarcadores com informação suficiente para ser usado no diagnóstico e prognóstico da SCZ, sozinho ou em combinação com a entrevista clínica. Para além disso, doentes já diagnósticos com a patologia irão beneficiar com a sua assinatura molecular indicando-os como alvo da terapia prescrita, ou sem capacidade de resposta a esta, assim como o seu potencial de progressão da doença. Acreditamos que para além do enorme retorno clínico que este projecto ambicioso mas exequível apresenta, haverá igualmente um enorme impacto económico, dado que os doentes com SCZ têm dificuldades no local de trabalho e na sua integração na sociedade.

Imagens:

Análise proteómica de PBMCs de doentes com primeiro episódio psicótico comparados com controlos. Foi possível a quantificação de mais de 1400 proteínas entre todas as amostras, 59 com significância estatística e cumprindo critérios que permitem a discriminação entre os dois grupos em estudo.

 

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